Paulo morreu em Roma, entre 64 e 67 depois de Cristo, degolado. A Igreja "Três Fontes", na periferia de Roma, relembra o fato. No local se encontram três fontes, pois segundo a tradição, tendo sido decapitado, a sua cabeça deu três saltos na terra e em cada local que encostou nasceu uma fonte. O seu túmulo se encontra na catedral "São Paulo Fora dos Muros", que também está em Roma.

O livro dos Atos dos Apóstolos, principalmente a partir do capítulo 21, conta todo o processo que levou Paulo à prisão em Jerusalém e a sua viagem, como prisioneiro, para Roma. Embora sendo um judeu, Paulo era um cidadão romano. Por isso, quando foi preso em Jerusalém acusado de desrespeitar as leis judaicas, ensinando contra os judeus, a Lei e o Templo (Atos 21,28), correndo o risco de ser morto pela população, ele sublinha que é cidadão romano e que nada podem fazer contra ele sem um julgamento (Atos 22,25).

Depois de dois anos como prisioneiro em Cesareia Marítima, centro administrativo romano, é conduzido pelo mar até Roma. Vive por ao menos dois anos, em regime de "prisão domiciliar", esperando o julgamento. Aproveitou tal situação para transmitir a mensagem cristã e fortalecer a comunidade dos seguidores de Jesus. Também Pedro estava em Roma nesse período.

Tal situação durou até a perseguição desencadeada pelo Imperador Nero contra os cristãos. Portanto, foi decapitado porque era uma liderança cristã e se encontrava diante de um imperador que perseguiu todos que seguiam a Cristo.